Guias para el Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca
Dr. Jairo Rodríguez F. Servicio de Cardiología, HGZ 24 IMSS
Interferencia Neurohormonal:
La estrategia terapéutica en cada paciente debe establecerse de acuerdo a la selección y combinación de fármacos más eficaces para alcanzar estos objetivos, que pueden variar significativamente de acuerdo a la etapa evolutiva de la enfermedad, priorizando una mejoría de los síntomas y de la estabilidad y evitar las complicaciones en los estadíos avanzados de la insuficiencia cardíaca, o disminuir el proceso de remodelado y deterioro de la función ventricular, retrasar la progresión a la insuficiencia cardíaca clínica y mejorar el pronóstico alejado en los pacientes con disfunción ventricular asintomática.
De acuerdo al modelo fisiopatológico vigente, posterior a una lesión miocárdica inicial (daño primario) la activación neurohormonal favorece la estabilidad hemodinámica, pero su estímulo persistente induce cambios biológicos desfavorables con alteraciones en la expresión genética que conducen a un remodelado celular y ventricular patológico con deterioro progresivo de la función contráctil (daño miocárdico secundario) y progresión a la insuficiencia cardíaca clínica.
Los resultados de numerosos estudios experimentales y clínicos confirman que la interferencia farmacológica de la activación neurohormonal es efectiva para producir un efecto biológico favorable, capaz de prevenir la remodelación y el deterioro ventricular, y en forma congruente, producir una mejoría clínica y en el pronóstico de la enfermedad. Estas observaciones confirman el modelo fisiopatológico y sustentan la implementación de esta estrategia terapéutica para prevenir y tratar la insuficiencia cardíaca.
Así, un importante cúmulo de evidencias demuestra que el mejor tratamiento posible en estas situaciones clínicas debe basarse en la interferencia de la activación neurohormonal mediante el uso combinado de fármacos que inhiben los diferentes componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona junto a la inhibición del sistema simpático con betabloqueantes, representando en su conjunto la primera línea de su terapéutica farmacológica actual.
Interferencia del Sistema Renina-Angiotensina
Inhibidores ECA:
El tratamiento crónico con inhibidores ECA dirigido a interferir el sistema renina-angiotensina en pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica demostró ser efectivo para mejorar el cuadro sintomático, favorecer la estabilidad clínica, retrasar la progresión de la enfermedad y reducir la mortalidad.(1,2) Estos beneficios se comprobaron en diferentes poblaciones independientemente de la etiología isquémica o no, la severidad del cuadro clínico o el grado de deterioro de la función ventricular.(3)
En el infarto agudo de miocardio, el empleo de inhibidores ECA administrados en la etapa aguda o subaguda mostró ser efectivo para disminuir la mortalidad y la morbilidad precoz y alejada, con mayor beneficio cuando se utilizan criterios de selección para su uso de acuerdo a la presencia de insuficiencia cardíaca, infartos más extensos o deterioro de la función ventricular. A su vez, aunque el tratamiento crónico con inhibidores en pacientes con disfunción ventricular asintomática no comprobó un beneficio significativo para reducir la mortalidad, fue efectivo para reducir la progresión al desarrollo de insuficiencia cardíaca clínica.(4)
Por otra parte, numerosas experiencias han comprobado que el tratamiento con inhibidores ECA en pacientes con disfunción ventricular o insuficiencia cardíaca favorece la regresión y limita la progresión de la hipertrofia ventricular, puede disminuir la fibrosis intersticial, prevenir o retrasar la dilatación, la esfericidad y la masa del ventrículo izquierdo, y revertir, al menos parcialmente, el remodelado ventricular.(2,4)
De acuerdo a estas evidencias, la indicación de inhibidores ECA es precisa en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática por disfunción ventricular sistólica y en todos aquellos pacientes que presenten reducción significativa de la función sistólica, o sea una fracción de eyección menor al 35 - 40%, aunque no hallan presentado manifestaciones clínicas de congestión.
Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II:
Con el surgimiento de los fármacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ATII), que actúan interfiriendo los receptores AT1, independientemente de las vías de formación de angiotensina, se generaron amplias expectativas sobre la posible superioridad de estos fármacos sobre los inhibidores para interferir la acción de la angiotensina II y de esta forma obtener mayores beneficios clínicos.
La hipótesis sobre la mayor eficacia de los antagonistas ATII sobre los inhibidores fue evaluada prospectivamente en el estudio ELITE II que comparó captopril versus losartan en más de 3000 pacientes con insuficiencia cardiaca leve a moderada.(5) Después de un seguimiento medio de 555 días la mortalidad total con captopril fue de 15,9% y con losartan 17,7%; descartando así la superioridad de los antagonistas. A pesar de observarse una mortalidad similar en ambos tratamientos, no es posible establecer con estos resultados una equivalencia de ambos fármacos en términos de una mejoría pronóstica en la insuficiencia cardíaca, debido a la falta de un diseño adecuado del estudio para evaluar este punto. Similar a otros estudios se comprobó un perfil de mejor tolerancia a los antagonistas, con menos efectos adversos principalmente por menor aparición de tos.
La terapia combinada de inhibidores ECA + antagonistas ATII fue evaluada en el estudio Val-HeFT recientemente comunicado. Más de 5000 pacientes con insuficiencia cardíaca estable, que en su gran mayoría (93%) ya tomaban inhibidores ECA, fueron randomizados a recibir valsartán o placebo.(6) Durante un seguimiento medio de dos años la mortalidad total fue de 19,7% en el grupo Valsartán y 19,4% en el grupo placebo, no demostrando superioridad de la terapia combinada sobre la administración aislada de los inhibidores para reducir la mortalidad. El estudio si mostró una mayor eficacia del tratamiento combinado para reducir en un 13% el punto final de mortalidad total + morbilidad cardiovascular, esencialmente por una disminución del 27% en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. El tratamiento con antagonistas produjo una clara mejoría clínica en aquellos pacientes que no tomaban inhibidores ECA lo cual apoya el uso alternativo de los antagonistas ATII cuando existe intolerancia a los inhibidores.
Espironolactona:
Observaciones recientes permiten comprender mejor la importancia de la aldosterona en el proceso fisiopatológico de la insuficiencia cardíaca y también el escaso efecto de los fármacos que inhiben la angiotensina II para interferir su acción. Las curvas de dosajes hormonales del estudio RESOLVD demuestran claramente que ni los inhibidores, ni los antagonistas e incluso su combinación son efectivos para disminuir en forma sostenida los niveles plasmáticos de aldosterona; aunque se observa un descenso inicial después de los primeros meses se comprueba un nuevo incremento de sus valores plasmáticos.
Este escape de la aldosterona puede ser debido al efecto limitado de esos fármacos para interferir en forma sostenida la acción de la angiotensina II de estímulo a la síntesis y secreción de aldosterona; o tal vez porque la secreción de esta hormona puede ser inducida por vías diferentes a la angiotensina II, como son el estímulo generado por la hormona adrenocorticotrofina, los niveles bajos del factor atrial natriurético o por aumento de los niveles de potasio sérico.
La hipótesis sobre una interferencia más efectiva de la aldosterona a través del bloqueo de sus receptores específicos con espironolactona fue evaluada en el estudio RALES.(7) En este estudio se incorporaron pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, clase III-IV, ya medicados con inhibidores ECA, que fueron randomizados a recibir dosis bajas de espironolactona (25mg día), o placebo. En un seguimiento medio de 2 años, el tratamiento con espironolactona fue efectivo para reducir la mortalidad total en un 30%, ya sea por reducción de la muerte súbita o de la muerte por progresión de la insuficiencia cardíaca y también efectivo para reducir las descompensaciones que requirieron hospitalización.
Inhibidores de la Endopeptidasa:
Los fármacos inhibidores de la endopeptidasa neutra que actúan a través de un doble mecanismo, inhibiendo la endopeptidasa y de esta forma disminuyendo la degradación de los péptidos natriuréticos y las bradiquininas, y por otra parte inhibiendo la enzima de conversión de la angiotensina II, representan una nueva estrategia para interferir el SRA. El estudio OVERTURE, que comparó un inhibidor de la endopeptidasa (Omapatrilat) versus un inhibidor ECA (Enalapril) en pacientes con insuficiencia cardíaca, no mostró una mayor eficacia con estos nuevos fármacos para disminuir la necesidad de hospitalización por descompensación del cuadro clínico o para reducir la mortalidad en el seguimiento.
En resumen, de acuerdo a la información disponible, la mejor estrategia para inhibir el SRA en la insuficiencia cardíaca debe basarse en el amplio uso de inhibidores ECA en todas sus indicaciones precisas bien establecidas y en las dosis que demostraron ser efectivos en los estudios clínicos, más el agregado de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, que persisten en clase III-IV, a pesar de los diuréticos de ASA e inhibidores. Reservar el uso de los antagonistas ATII para los pacientes con intolerancia a los inhibidores, y el tratamiento combinado de inhibidores + antagonistas para situaciones especiales de acuerdo a la inestabilidad del cuadro clínico.
Interferencia del Sistema Simpático
Betabloqueantes
La hipótesis sobre el posible beneficio de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca ha sido definitivamente confirmada en los últimos años. Tres ensayos clínicos importantes confirmaron su eficacia para disminuir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada por disfunción sistólica. El estudio americano con carvedilol, un betabloqueante no selectivo con efecto vasodilatador por bloqueo 1, y los estudios MERIT con metoprolol y CIBIS II con bisoprolol ambos con efecto selectivo 1.(8,9,10) A su vez, el estudio COPERNICUS, recientemente publicado, comprobó el efecto favorable del carvedilol para mejorar la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, en su mayor parte en clase funcional IV, y fracción de eyección menor a 25%, que estaban medicados con inhibidores ECA, diuréticos y en gran parte digital.(11) Este beneficio para reducir la mortalidad se observó también en subgrupos de pacientes más graves, como aquellos con descompensación reciente o recurrente en los cuales la mortalidad del grupo placebo fue cercana al 30 %.
El meta-análisis de todos los estudios publicados que compararon los betabloqueantes frente a placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica muestra un claro y homogéneo beneficio de estos fármacos para reducir la mortalidad total en alrededor del 24%, y en forma semejante a los inhibidores ECA este efecto se produce independientemente de la etiología isquémica o no, de la severidad del cuadro clínico o del grado de deterioro de la función ventricular.
Esta disminución de la mortalidad con betabloqueantes se produce a través de un doble mecanismo, reducción de la muerte por progresión de la insuficiencia cardíaca pero también por reducción de la muerte súbita, sugiriendo que estos fármacos son efectivos para disminuir la muerte provocada por arritmias.
El tratamiento con betabloqueantes también resultó de beneficio para mejorar el cuadro sintomático, con mejoría en la capacidad funcional y en la calidad de vida, y altamente efectivo para favorecer la estabilidad clínica por disminuir las descompensaciones de la insuficiencia cardíaca que requieren hospitalización.
El beneficio de los betabloqueantes en el pos infarto de miocardio fue confirmado en la década del 70, pero recientemente el estudio CAPRICORN comprobó el efecto favorable de adherir este tratamiento en pacientes con infarto agudo/subagudo y disfunción ventricular ya medicados con inhibidores ECA para disminuir la mortalidad total, el reinfarto y el remodelado ventricular en el seguimiento alejado.(12)
Si bien no existen firmes evidencias sobre el beneficio de los betabloqueantes adheridos a los inhibidores en los pacientes con disfunción ventricular asintomática de cualquier etiología, un subanálisis del estudio SOLVD prevención muestra un mayor beneficio para reducir la mortalidad y la progresión a la insuficiencia cardíaca con el tratamiento combinado de ambos fármacos.(13)
Múltiples experiencias en pacientes con insuficiencia cardíaca o con disfunción ventricular han comprobado además el efecto favorable de los betabloqueantes para prevenir y reducir el remodelado ventricular progresivo, disminuyendo los volúmenes, la masa y el índice de esfericidad ventricular.(14) Su administración prolongada, durante al menos 3 meses, es efectiva para mejorar la función ventricular, con incremento significativo de la fracción de eyección probablemente a través de una mejoría intrínseca de la contractilidad.(15)
De acuerdo a todas estas observaciones, existe un amplio consenso para la indicación precisa de betabloqueantes en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción ventricular sistólica que se encuentren clínicamente estables, y en todos los pacientes pos infarto de miocardio con disfunción ventricular con o sin el antecedente de insuficiencia cardíaca.
Toda esta información revisada hasta acá sustenta la estrategia de interferir farmacológicamente la activación neurohormonal y el amplio uso de inhibidores ECA y betabloqueantes en un amplio espectro de pacientes con insuficiencia cardíaca independientemente de la etiología, la severidad del cuadro clínico o el grado de deterioro de la función ventricular, sumando el agregado de espironolactona a los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Por sus efectos favorables en reducir el remodelado y deterioro ventricular progresivo, disminuir la progresión a la insuficiencia cardíaca y mejorar el pronóstico, el tratamiento con inhibidores y betabloqueantes es preciso en el pos infarto y altamente recomendable en la disfunción ventricular asintomática.
Otros tratamientos
Diuréticos:
Sumado a esta estrategia central, otros intervenciones farmacológicas son beneficiosas en la insuficiencia cardíaca. Los diuréticos son los fármacos más eficaces para eliminar y prevenir la congestión y contribuyen a la mejoría sintomática y a mantener la estabilidad. Eliminar en forma adecuada el estado de congestión y establecer la dosis y combinación de diuréticos efectiva para mantener un estado de normovolemia constituye el primer escalón del tratamiento farmacológico en pacientes con retención hidrosalina, y es un fuerte determinante de la eficacia y la aparición de efectos adversos con los fármacos que interfieren la activación neurohormonal.
Digital:
Con los beneficios alcanzados con los inhibidores y los betabloqueantes, surge el interrogante sobre el lugar de la digital en el tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca. Los estudios de retiro de digital demostraron su beneficio para evitar los episodios de descompensación en pacientes medicados con diuréticos e inhibidores.(16) A su vez, la información en conjunto de estos ensayos comprobó que la terapia combinada de digoxina, diuréticos e inhibidores ECA fue más efectiva para mantener la estabilidad clínica que la administración aislada de estos fármacos.
El estudio DIG, que evaluó pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección <45% ya medicados con diuréticos e inhibidores que permanecían en ritmo sinusal, mostró que la digoxina produjo un efecto neutro sobre la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular, pero fue efectiva para reducir en un 27% las hospitalizaciones por descompensación de la insuficiencia cardíaca, confirmando su beneficio para favorecer la estabilidad clínica de estos pacientes.(17) Estos beneficios fueron más marcados en los pacientes con insuficiencia cardíaca más severa, caracterizados por una fracción de eyección <35%, relación C/T >0,55 o clase funcional III-IV.
Los datos de los estudios disponibles hasta el presente, demuestran que además de producir una mejoría hemodinámica, la digoxina es efectiva en la insuficiencia cardíaca para alcanzar una mejoría sintomática y en la calidad de vida, aumentar la tolerancia al esfuerzo y disminuir los episodios de descompensación, aunque su impacto sobre la mortalidad es desconocido.
Más alla de las controversias, la digital es efectiva y habitualmente utilizada en pacientes con insuficiencia cardíaca que presentan fibrilación auricular de elevada respuesta ventricular para controlar la frecuencia, y en aquellos que se encuentran en los estadios avanzados de la enfermedad, en clase funcional III-IV, para mejorar los síntomas y favorecer la estabilidad clínica.
Antiarrítmicos:
La amiodarona es el único fármaco antiarrítmico que es bien tolerado y puede ser administrado en forma segura en la insuficiencia cardíaca debido a que no tiene un efecto inotrópico negativo por vía oral y a que posee un bajo efecto proarrítmico. Es de elección para prevenir la recurrencia de arritmias supraventriculares de alta frecuencia y para el tratamiento de arritmias ventriculares graves o como tratamiento aditivo a los defibriladores, y constituye una alternativa a los betabloqueantes en aquellos pacientes que no los toleran, en especial si se encuentran en los estadíos avanzados de la enfermedad, en clase funcional III-IV y permanecen taquicárdicos a pesar de un tratamiento adecuado.(18,19)
Anticoagulantes:
Existe un amplio consenso para la indicación de tratamiento anticoagulante en los pacientes con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular o en aquellos pacientes que han tenido un evento embólico sistémico o pulmonar, en especial en el ultimo año por su alta probabilidad de recurrencia.(20,21)
No existen evidencias para la indicación de anticoagulantes en pacientes con insuficiencia cardíaca que persisten en ritmo sinusal. En esta situación clínica, la decisión de anticoagular debe evaluarse en cada paciente de acuerdo a los hallazgos del ecocardiograma, la severidad del cuadro clínico y el riesgo potencial de la intervención.
Programas de Manejo en la Insuficiencia Cardíaca
Los programas de manejo de la insuficiencia cardíaca, surgidos en los últimos años, representan una interesante estrategia dirigida a optimizar el manejo de estos enfermos.(22) En general se basan en un seguimiento periódico frecuente del paciente por personal paramédico entrenado, con un fuerte contenido docente y en ocasiones con intervenciones multidisciplinarias, buscando alcanzar ciertos objetivos básicos como el cumplimiento del régimen higiénico-dietético, una mayor adherencia al tratamiento farmacológico, y el cumplimiento de las medidas de autocontrol para la detección precoz de síntomas o signos de descompensación que permitan evitar un cuadro más grave que requiera la hospitalización. El análisis combinado de los estudios controlados que evaluaron hasta el presente distintos programas de manejo en la insuficiencia cardíaca muestra un efecto consistente de esta intervención en mejorar el cuadro clínico y favorecer la estabilidad por disminuir las hospitalizaciones por descompensación. Sin embargo, la generalidad de estos estudios han sido experiencias realizadas en un solo centro, la mayor parte en centros universitarios, con escaso número de pacientes, seguimientos cortos y en ocasiones con metodologías complejas y difíciles de reproducir en la practica asistencial.
Con el objetivo de evaluar el impacto clínico de estos programas de manejo y sobre la hipótesis que pueden ser efectivos para disminuir la morbimortalidad de la insuficiencia cardíaca se esta realizando actualmente en nuestro país el estudio DIAL (GESICA III). Se incorporaron 1500 pacientes con insuficiencia cardíaca estable óptimamente medicados y seguidos por sus médicos de cabecera que fueron randomizados a un grupo intervención y a un grupo control. La intervención del programa en este estudio la realizan enfermeras entrenadas a través de la vía telefónica desde una central única para todo el país, buscando los objetivos enumerados previamente. El punto final primario es un punto combinado de mortalidad total + hospitalización por insuficiencia cardíaca, y entre los puntos secundarios se destacan el efecto sobre el bienestar y calidad de vida y sobre costos en el sistema de salud. Los resultados finales de este estudio serán presentados en Octubre de 2002 durante el próximo Congreso anual de la Sociedad Argentina de Cardiología y seguramente contribuirán a establecer el lugar de estas estrategias de intervención en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Bibliografía
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13. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:293-302.
2. Garg R, Yusuf S; for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995; 273: 1450-56..
3. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.
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6. Pitt B, Zannad F,Remme WJ, Cody R, Castaigne A. Perez A, Palensky J, Wittes J, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.
7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-355
8. CIBIS II Investigators and Committes. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II): a randomized trial .Lancet 1999 ;353: 9-13
9. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) MERIT- HF Investigators. Lancet 1999;353(9169):2001-7
10. Packer M, Coats A, Fowler M, y col. The effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-58
11. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction): the CAPRICORN trial. Lancet 2001; 357: 1385-90
12. Exner D, Dries D, Waclawiw M, Shelton B, Domanski M. Beta- adrenergic blocking agent use and mortality in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a post hoc analysis of the studies of left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 916-923.
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Krum H,Sackner-Bernstein JD, Goldsmith RL Kukin ML, Schwartz B, Packer M. Double-blind, placebo-controlled trial study of the long term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure . Circulation 1995;92:1499-1506.
Packer M, Gheorghiade M, Young J, y col. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin converting enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993; 329:1-7
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Doval H, Nul D, Grancelli H, y col., for the Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficencia Cardíaca en Argentina (GESICA) Investigators. Randomised trial of low-dose amiodarone in sever congestive heart failure. Lancet 1994; 344: 493-498.
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Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Arch Intern Med 1994; 154: 1449.
Philbin E. Comprehensive multidisciplinary programs for the management of patients with congestive heart failure. J Gen Intern Med 1999; 14: 130-135.
1 comentario:
Guias para el Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca
Dr. Jairo Rodríguez F.
Servicio de Cardiología, HGZ 24 IMSS
Interferencia Neurohormonal:
La estrategia terapéutica en cada paciente debe establecerse de acuerdo a la selección y combinación de fármacos más eficaces para alcanzar estos objetivos, que pueden variar significativamente de acuerdo a la etapa evolutiva de la enfermedad, priorizando una mejoría de los síntomas y de la estabilidad y evitar las complicaciones en los estadíos avanzados de la insuficiencia cardíaca, o disminuir el proceso de remodelado y deterioro de la función ventricular, retrasar la progresión a la insuficiencia cardíaca clínica y mejorar el pronóstico alejado en los pacientes con disfunción ventricular asintomática.
De acuerdo al modelo fisiopatológico vigente, posterior a una lesión miocárdica inicial (daño primario) la activación neurohormonal favorece la estabilidad hemodinámica, pero su estímulo persistente induce cambios biológicos desfavorables con alteraciones en la expresión genética que conducen a un remodelado celular y ventricular patológico con deterioro progresivo de la función contráctil (daño miocárdico secundario) y progresión a la insuficiencia cardíaca clínica.
Los resultados de numerosos estudios experimentales y clínicos confirman que la interferencia farmacológica de la activación neurohormonal es efectiva para producir un efecto biológico favorable, capaz de prevenir la remodelación y el deterioro ventricular, y en forma congruente, producir una mejoría clínica y en el pronóstico de la enfermedad. Estas observaciones confirman el modelo fisiopatológico y sustentan la implementación de esta estrategia terapéutica para prevenir y tratar la insuficiencia cardíaca.
Así, un importante cúmulo de evidencias demuestra que el mejor tratamiento posible en estas situaciones clínicas debe basarse en la interferencia de la activación neurohormonal mediante el uso combinado de fármacos que inhiben los diferentes componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona junto a la inhibición del sistema simpático con betabloqueantes, representando en su conjunto la primera línea de su terapéutica farmacológica actual.
Interferencia del Sistema Renina-Angiotensina
Inhibidores ECA:
El tratamiento crónico con inhibidores ECA dirigido a interferir el sistema renina-angiotensina en pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica demostró ser efectivo para mejorar el cuadro sintomático, favorecer la estabilidad clínica, retrasar la progresión de la enfermedad y reducir la mortalidad.(1,2) Estos beneficios se comprobaron en diferentes poblaciones independientemente de la etiología isquémica o no, la severidad del cuadro clínico o el grado de deterioro de la función ventricular.(3)
En el infarto agudo de miocardio, el empleo de inhibidores ECA administrados en la etapa aguda o subaguda mostró ser efectivo para disminuir la mortalidad y la morbilidad precoz y alejada, con mayor beneficio cuando se utilizan criterios de selección para su uso de acuerdo a la presencia de insuficiencia cardíaca, infartos más extensos o deterioro de la función ventricular. A su vez, aunque el tratamiento crónico con inhibidores en pacientes con disfunción ventricular asintomática no comprobó un beneficio significativo para reducir la mortalidad, fue efectivo para reducir la progresión al desarrollo de insuficiencia cardíaca clínica.(4)
Por otra parte, numerosas experiencias han comprobado que el tratamiento con inhibidores ECA en pacientes con disfunción ventricular o insuficiencia cardíaca favorece la regresión y limita la progresión de la hipertrofia ventricular, puede disminuir la fibrosis intersticial, prevenir o retrasar la dilatación, la esfericidad y la masa del ventrículo izquierdo, y revertir, al menos parcialmente, el remodelado ventricular.(2,4)
De acuerdo a estas evidencias, la indicación de inhibidores ECA es precisa en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática por disfunción ventricular sistólica y en todos aquellos pacientes que presenten reducción significativa de la función sistólica, o sea una fracción de eyección menor al 35 - 40%, aunque no hallan presentado manifestaciones clínicas de congestión.
Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II:
Con el surgimiento de los fármacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ATII), que actúan interfiriendo los receptores AT1, independientemente de las vías de formación de angiotensina, se generaron amplias expectativas sobre la posible superioridad de estos fármacos sobre los inhibidores para interferir la acción de la angiotensina II y de esta forma obtener mayores beneficios clínicos.
La hipótesis sobre la mayor eficacia de los antagonistas ATII sobre los inhibidores fue evaluada prospectivamente en el estudio ELITE II que comparó captopril versus losartan en más de 3000 pacientes con insuficiencia cardiaca leve a moderada.(5) Después de un seguimiento medio de 555 días la mortalidad total con captopril fue de 15,9% y con losartan 17,7%; descartando así la superioridad de los antagonistas. A pesar de observarse una mortalidad similar en ambos tratamientos, no es posible establecer con estos resultados una equivalencia de ambos fármacos en términos de una mejoría pronóstica en la insuficiencia cardíaca, debido a la falta de un diseño adecuado del estudio para evaluar este punto. Similar a otros estudios se comprobó un perfil de mejor tolerancia a los antagonistas, con menos efectos adversos principalmente por menor aparición de tos.
La terapia combinada de inhibidores ECA + antagonistas ATII fue evaluada en el estudio Val-HeFT recientemente comunicado. Más de 5000 pacientes con insuficiencia cardíaca estable, que en su gran mayoría (93%) ya tomaban inhibidores ECA, fueron randomizados a recibir valsartán o placebo.(6) Durante un seguimiento medio de dos años la mortalidad total fue de 19,7% en el grupo Valsartán y 19,4% en el grupo placebo, no demostrando superioridad de la terapia combinada sobre la administración aislada de los inhibidores para reducir la mortalidad. El estudio si mostró una mayor eficacia del tratamiento combinado para reducir en un 13% el punto final de mortalidad total + morbilidad cardiovascular, esencialmente por una disminución del 27% en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. El tratamiento con antagonistas produjo una clara mejoría clínica en aquellos pacientes que no tomaban inhibidores ECA lo cual apoya el uso alternativo de los antagonistas ATII cuando existe intolerancia a los inhibidores.
Espironolactona:
Observaciones recientes permiten comprender mejor la importancia de la aldosterona en el proceso fisiopatológico de la insuficiencia cardíaca y también el escaso efecto de los fármacos que inhiben la angiotensina II para interferir su acción. Las curvas de dosajes hormonales del estudio RESOLVD demuestran claramente que ni los inhibidores, ni los antagonistas e incluso su combinación son efectivos para disminuir en forma sostenida los niveles plasmáticos de aldosterona; aunque se observa un descenso inicial después de los primeros meses se comprueba un nuevo incremento de sus valores plasmáticos.
Este escape de la aldosterona puede ser debido al efecto limitado de esos fármacos para interferir en forma sostenida la acción de la angiotensina II de estímulo a la síntesis y secreción de aldosterona; o tal vez porque la secreción de esta hormona puede ser inducida por vías diferentes a la angiotensina II, como son el estímulo generado por la hormona adrenocorticotrofina, los niveles bajos del factor atrial natriurético o por aumento de los niveles de potasio sérico.
La hipótesis sobre una interferencia más efectiva de la aldosterona a través del bloqueo de sus receptores específicos con espironolactona fue evaluada en el estudio RALES.(7) En este estudio se incorporaron pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, clase III-IV, ya medicados con inhibidores ECA, que fueron randomizados a recibir dosis bajas de espironolactona (25mg día), o placebo. En un seguimiento medio de 2 años, el tratamiento con espironolactona fue efectivo para reducir la mortalidad total en un 30%, ya sea por reducción de la muerte súbita o de la muerte por progresión de la insuficiencia cardíaca y también efectivo para reducir las descompensaciones que requirieron hospitalización.
Inhibidores de la Endopeptidasa:
Los fármacos inhibidores de la endopeptidasa neutra que actúan a través de un doble mecanismo, inhibiendo la endopeptidasa y de esta forma disminuyendo la degradación de los péptidos natriuréticos y las bradiquininas, y por otra parte inhibiendo la enzima de conversión de la angiotensina II, representan una nueva estrategia para interferir el SRA. El estudio OVERTURE, que comparó un inhibidor de la endopeptidasa (Omapatrilat) versus un inhibidor ECA (Enalapril) en pacientes con insuficiencia cardíaca, no mostró una mayor eficacia con estos nuevos fármacos para disminuir la necesidad de hospitalización por descompensación del cuadro clínico o para reducir la mortalidad en el seguimiento.
En resumen, de acuerdo a la información disponible, la mejor estrategia para inhibir el SRA en la insuficiencia cardíaca debe basarse en el amplio uso de inhibidores ECA en todas sus indicaciones precisas bien establecidas y en las dosis que demostraron ser efectivos en los estudios clínicos, más el agregado de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, que persisten en clase III-IV, a pesar de los diuréticos de ASA e inhibidores. Reservar el uso de los antagonistas ATII para los pacientes con intolerancia a los inhibidores, y el tratamiento combinado de inhibidores + antagonistas para situaciones especiales de acuerdo a la inestabilidad del cuadro clínico.
Interferencia del Sistema Simpático
Betabloqueantes
La hipótesis sobre el posible beneficio de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca ha sido definitivamente confirmada en los últimos años. Tres ensayos clínicos importantes confirmaron su eficacia para disminuir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada por disfunción sistólica. El estudio americano con carvedilol, un betabloqueante no selectivo con efecto vasodilatador por bloqueo 1, y los estudios MERIT con metoprolol y CIBIS II con bisoprolol ambos con efecto selectivo 1.(8,9,10)
A su vez, el estudio COPERNICUS, recientemente publicado, comprobó el efecto favorable del carvedilol para mejorar la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, en su mayor parte en clase funcional IV, y fracción de eyección menor a 25%, que estaban medicados con inhibidores ECA, diuréticos y en gran parte digital.(11) Este beneficio para reducir la mortalidad se observó también en subgrupos de pacientes más graves, como aquellos con descompensación reciente o recurrente en los cuales la mortalidad del grupo placebo fue cercana al 30 %.
El meta-análisis de todos los estudios publicados que compararon los betabloqueantes frente a placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica muestra un claro y homogéneo beneficio de estos fármacos para reducir la mortalidad total en alrededor del 24%, y en forma semejante a los inhibidores ECA este efecto se produce independientemente de la etiología isquémica o no, de la severidad del cuadro clínico o del grado de deterioro de la función ventricular.
Esta disminución de la mortalidad con betabloqueantes se produce a través de un doble mecanismo, reducción de la muerte por progresión de la insuficiencia cardíaca pero también por reducción de la muerte súbita, sugiriendo que estos fármacos son efectivos para disminuir la muerte provocada por arritmias.
El tratamiento con betabloqueantes también resultó de beneficio para mejorar el cuadro sintomático, con mejoría en la capacidad funcional y en la calidad de vida, y altamente efectivo para favorecer la estabilidad clínica por disminuir las descompensaciones de la insuficiencia cardíaca que requieren hospitalización.
El beneficio de los betabloqueantes en el pos infarto de miocardio fue confirmado en la década del 70, pero recientemente el estudio CAPRICORN comprobó el efecto favorable de adherir este tratamiento en pacientes con infarto agudo/subagudo y disfunción ventricular ya medicados con inhibidores ECA para disminuir la mortalidad total, el reinfarto y el remodelado ventricular en el seguimiento alejado.(12)
Si bien no existen firmes evidencias sobre el beneficio de los betabloqueantes adheridos a los inhibidores en los pacientes con disfunción ventricular asintomática de cualquier etiología, un subanálisis del estudio SOLVD prevención muestra un mayor beneficio para reducir la mortalidad y la progresión a la insuficiencia cardíaca con el tratamiento combinado de ambos fármacos.(13)
Múltiples experiencias en pacientes con insuficiencia cardíaca o con disfunción ventricular han comprobado además el efecto favorable de los betabloqueantes para prevenir y reducir el remodelado ventricular progresivo, disminuyendo los volúmenes, la masa y el índice de esfericidad ventricular.(14) Su administración prolongada, durante al menos 3 meses, es efectiva para mejorar la función ventricular, con incremento significativo de la fracción de eyección probablemente a través de una mejoría intrínseca de la contractilidad.(15)
De acuerdo a todas estas observaciones, existe un amplio consenso para la indicación precisa de betabloqueantes en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción ventricular sistólica que se encuentren clínicamente estables, y en todos los pacientes pos infarto de miocardio con disfunción ventricular con o sin el antecedente de insuficiencia cardíaca.
Toda esta información revisada hasta acá sustenta la estrategia de interferir farmacológicamente la activación neurohormonal y el amplio uso de inhibidores ECA y betabloqueantes en un amplio espectro de pacientes con insuficiencia cardíaca independientemente de la etiología, la severidad del cuadro clínico o el grado de deterioro de la función ventricular, sumando el agregado de espironolactona a los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Por sus efectos favorables en reducir el remodelado y deterioro ventricular progresivo, disminuir la progresión a la insuficiencia cardíaca y mejorar el pronóstico, el tratamiento con inhibidores y betabloqueantes es preciso en el pos infarto y altamente recomendable en la disfunción ventricular asintomática.
Otros tratamientos
Diuréticos:
Sumado a esta estrategia central, otros intervenciones farmacológicas son beneficiosas en la insuficiencia cardíaca. Los diuréticos son los fármacos más eficaces para eliminar y prevenir la congestión y contribuyen a la mejoría sintomática y a mantener la estabilidad. Eliminar en forma adecuada el estado de congestión y establecer la dosis y combinación de diuréticos efectiva para mantener un estado de normovolemia constituye el primer escalón del tratamiento farmacológico en pacientes con retención hidrosalina, y es un fuerte determinante de la eficacia y la aparición de efectos adversos con los fármacos que interfieren la activación neurohormonal.
Digital:
Con los beneficios alcanzados con los inhibidores y los betabloqueantes, surge el interrogante sobre el lugar de la digital en el tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca.
Los estudios de retiro de digital demostraron su beneficio para evitar los episodios de descompensación en pacientes medicados con diuréticos e inhibidores.(16) A su vez, la información en conjunto de estos ensayos comprobó que la terapia combinada de digoxina, diuréticos e inhibidores ECA fue más efectiva para mantener la estabilidad clínica que la administración aislada de estos fármacos.
El estudio DIG, que evaluó pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección <45% ya medicados con diuréticos e inhibidores que permanecían en ritmo sinusal, mostró que la digoxina produjo un efecto neutro sobre la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular, pero fue efectiva para reducir en un 27% las hospitalizaciones por descompensación de la insuficiencia cardíaca, confirmando su beneficio para favorecer la estabilidad clínica de estos pacientes.(17) Estos beneficios fueron más marcados en los pacientes con insuficiencia cardíaca más severa, caracterizados por una fracción de eyección <35%, relación C/T >0,55 o clase funcional III-IV.
Los datos de los estudios disponibles hasta el presente, demuestran que además de producir una mejoría hemodinámica, la digoxina es efectiva en la insuficiencia cardíaca para alcanzar una mejoría sintomática y en la calidad de vida, aumentar la tolerancia al esfuerzo y disminuir los episodios de descompensación, aunque su impacto sobre la mortalidad es desconocido.
Más alla de las controversias, la digital es efectiva y habitualmente utilizada en pacientes con insuficiencia cardíaca que presentan fibrilación auricular de elevada respuesta ventricular para controlar la frecuencia, y en aquellos que se encuentran en los estadios avanzados de la enfermedad, en clase funcional III-IV, para mejorar los síntomas y favorecer la estabilidad clínica.
Antiarrítmicos:
La amiodarona es el único fármaco antiarrítmico que es bien tolerado y puede ser administrado en forma segura en la insuficiencia cardíaca debido a que no tiene un efecto inotrópico negativo por vía oral y a que posee un bajo efecto proarrítmico.
Es de elección para prevenir la recurrencia de arritmias supraventriculares de alta frecuencia y para el tratamiento de arritmias ventriculares graves o como tratamiento aditivo a los defibriladores, y constituye una alternativa a los betabloqueantes en aquellos pacientes que no los toleran, en especial si se encuentran en los estadíos avanzados de la enfermedad, en clase funcional III-IV y permanecen taquicárdicos a pesar de un tratamiento adecuado.(18,19)
Anticoagulantes:
Existe un amplio consenso para la indicación de tratamiento anticoagulante en los pacientes con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular o en aquellos pacientes que han tenido un evento embólico sistémico o pulmonar, en especial en el ultimo año por su alta probabilidad de recurrencia.(20,21)
No existen evidencias para la indicación de anticoagulantes en pacientes con insuficiencia cardíaca que persisten en ritmo sinusal. En esta situación clínica, la decisión de anticoagular debe evaluarse en cada paciente de acuerdo a los hallazgos del ecocardiograma, la severidad del cuadro clínico y el riesgo potencial de la intervención.
Programas de Manejo en la Insuficiencia Cardíaca
Los programas de manejo de la insuficiencia cardíaca, surgidos en los últimos años, representan una interesante estrategia dirigida a optimizar el manejo de estos enfermos.(22) En general se basan en un seguimiento periódico frecuente del paciente por personal paramédico entrenado, con un fuerte contenido docente y en ocasiones con intervenciones multidisciplinarias, buscando alcanzar ciertos objetivos básicos como el cumplimiento del régimen higiénico-dietético, una mayor adherencia al tratamiento farmacológico, y el cumplimiento de las medidas de autocontrol para la detección precoz de síntomas o signos de descompensación que permitan evitar un cuadro más grave que requiera la hospitalización.
El análisis combinado de los estudios controlados que evaluaron hasta el presente distintos programas de manejo en la insuficiencia cardíaca muestra un efecto consistente de esta intervención en mejorar el cuadro clínico y favorecer la estabilidad por disminuir las hospitalizaciones por descompensación. Sin embargo, la generalidad de estos estudios han sido experiencias realizadas en un solo centro, la mayor parte en centros universitarios, con escaso número de pacientes, seguimientos cortos y en ocasiones con metodologías complejas y difíciles de reproducir en la practica asistencial.
Con el objetivo de evaluar el impacto clínico de estos programas de manejo y sobre la hipótesis que pueden ser efectivos para disminuir la morbimortalidad de la insuficiencia cardíaca se esta realizando actualmente en nuestro país el estudio DIAL (GESICA III). Se incorporaron 1500 pacientes con insuficiencia cardíaca estable óptimamente medicados y seguidos por sus médicos de cabecera que fueron randomizados a un grupo intervención y a un grupo control. La intervención del programa en este estudio la realizan enfermeras entrenadas a través de la vía telefónica desde una central única para todo el país, buscando los objetivos enumerados previamente. El punto final primario es un punto combinado de mortalidad total + hospitalización por insuficiencia cardíaca, y entre los puntos secundarios se destacan el efecto sobre el bienestar y calidad de vida y sobre costos en el sistema de salud. Los resultados finales de este estudio serán presentados en Octubre de 2002 durante el próximo Congreso anual de la Sociedad Argentina de Cardiología y seguramente contribuirán a establecer el lugar de estas estrategias de intervención en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Bibliografía
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